逍遥法外的伪君子：HER2 阳性乳癌

过去 10 年里，学者们对激素受体阳特质白血小儿和三阴白血小儿（BC）异质特质的分子会外观上来进行了大量研究成果，提出异议了相应的小儿理学/免疫系统组化（IHC）甲同型，但这种种系统并不适用 HER2+（cHER2+）BC。cHER2+ BC 是一种结节小儿连带的传染小儿，外观上是 HER2 蛋白过强调和/ HER2 遗传扩充，抗 HER2 病原体名曲妥如意哌治疗法直接。虽然可以根据 HER2 状况来确定 cHER2+ BC 甲同型，但 HER2 只是 BC 众多遗传扭曲里面非常大的一之外，当有别于分子会种系统时，无论 cHER2+状况如何，各不相同的 BC 分子会甲同型（luminal A、 luminal B、含硫 HER2 的 [HER2e]、 复合的集的、 高强调 claudin 的）总是拥有各自独特的生态学功能和病理结果，cHER2+的种系统结节小儿发挥作用似乎消失了。在 cHER2+细化，特定的分子会甲同型如何计算出来正确性名曲妥如意哌治疗法应该获益，从前不以为然几乎并不认为。塞维利亚的 Castillo 指导教授在 Oncotarget 杂志上发文，相辅相成其自身研究成果发现，提出异议了在此之后理论框架，即根据分子会外观上对 cHER2+ BC 重一新归类，计算出来正确性名曲妥如意哌治疗法化学反应。复合的集-HER2+甲同型在所有 cHER2+ BCs 里面结节小儿最如此一来加混合特质 BC 甲同型意味著对名曲妥如意哌原发耐药特质，因为它既有 HER2 过强调/扩充，也有复合的集分子会或多或少，尚不明了哪个 IHC 徽标（如 CK5、CK5/6、CK14、CK17 和/EGFR）单独或是建立联系联系可以确切定义复合的集 BC。Chung 早先报告 97 亦然 1-3 期 HER2+ BC 患儿，至少 37% 强调一种复合徽标，根据徽标强调意味著发现 15% 的 CK5/6+/HER2+ BC、8% 的 CK14+/HER2+ BC 和 34% 的 EGFR+/HER2+ BC。该团队曾报道在 131 亦然 HER2+里面，如果只参阅 CK5/6 或 CK14 的强调意味著，9% 为复合-HER2+微小。一项大同型研究成果设为了 713 亦然激素受体阴袭特质 BC，8% 为复合-HER2+小儿亦然，强调 HER2 和任一复合徽标 CK5/6、CK14 或 EGFR。Castillo 早先报道了 152 亦然 HER2+原发首当其冲特质导管 BC，根据应该强调复合徽标 CK5/6，16% 的 cHER2+小儿亦然为复合-HER2+微小。Prat 有别于分子会数据资料对 BC 种系统，共设为 1700 余亦然未接受过名曲妥如意哌治疗法的患儿，cHER2+ BC 里面复合的集甲同型 14.1%，复合的集甲同型里面 cHER2+者分之一 14.4%，二者很相似。cHER2+里面 HER2e 和复合的集甲同型的 HER2 遗传和蛋白强调显着高于 luminal 甲同型。研究成果计算出来相符正确性即所有 HER2+甲同型里面，复合-HER2+患儿无小儿求生存和总求生存最如此一来加，甚至比持续性首当其冲特质的复合的集 BC 还要如此一来加。cHER2+ BCs 里面复合的集微小对名曲妥如意哌治疗法化学反应最如此一来加现已声称复合-HER2+微小是极具首当其冲特质的 cHER2+ BC，Castillo 指导教授的研究成果里面设为 69 亦然 HER2+患儿接受含名曲妥如意哌的借助于/一新借助于治疗法，复合-HER2+微小是实质上结节小儿徽标，TTF 更为如此一来加，首次揭示复合-HER2+患儿不能从名曲妥如意哌建立联系联系高剂量的治疗法里面获益。Chung 早先声称 CK5/6 和 EGFR 强调是 HER2+ BC 名曲妥如意哌治疗法结节小儿如此一来加的徽标。与其它分子会甲同型相比，复合的集甲同型对高剂量化学反应较好，但复合-HER2+名曲妥如意哌建立联系联系借助于特质高剂量治疗法后复发率却不够高，这必要看做是 cHER2+复合蛋白强调加剧名曲妥如意哌耐药特质。Chung 没能确切 CK5/6 计算出来正确性耐药特质的界值，但 Castillo 指导教授的研究成果建立联系了以 10%CK5/6 阳特质作为计算出来正确性名曲妥如意哌耐药特质的界值，上述研究成果都是基于 2007 年 Harrys 的研究成果结果，该研究成果声称 HER2+过度强调与复合的集微小无关遗传时（如复合生物体活性），对术前名曲妥如意哌建立联系联系长春瑞滨治疗法耐药特质。复合-HER2+ 混合特质甲同型产出多种 CSC 无关的名曲妥如意哌耐药特质应用程序大量典籍阐述了名曲妥如意哌耐药特质的意味著应用程序，这些耐药特质应用程序与耐药特质结核小儿生殖巨噬细胞（CSCs）体会了很多相同的徽标和波形唯一可。持续性首当其冲特质复合的集 BC 拥有独特的 CSC 的集外观上，因此提出异议在复合-HER2+传染小儿里面，复合徽标、增大的 CSC 活特质、名曲妥如意哌耐药特质数间意味著不存在因果联系。Castillo 指导教授的研究成果以及其它研究成果声称名曲妥如意哌耐药特质的复合-HER2+巨噬细胞产出了大量已知的名曲妥如意哌耐药特质应用程序，彼此数间二者之间排斥（三幅 1），这些耐药特质应用程序的这两项媒介与 CSCs 密切无关。

三幅 1 复合-HER2+（Basal-HER2+）BC 产出了大量名曲妥如意哌耐药特质应用程序，互为不排斥，与 CSCs 密切无关。

灌注研究成果已声称上述推论，如果要在实践里面声称 CSCs 在名曲妥如意哌耐药特质里面的发挥作用，首先应认定名曲妥如意哌直接特质至少之外与并不并不需要抑制剂抑制 HER2+里面的 CSCs 有关。即使在依赖 HER2 过强调/扩充的意味著下 HER2 蛋白有点仍是 BC 里面 CSCs 的这两项马达因素，这意味著是借助于特质名曲妥如意哌治疗法 cHER2 阴特质 BC 直接的状况。因为复合-HER2+在名曲妥如意哌和其它抗 HER 治疗法（如拉帕替尼）时仍一直落叶，如果名曲妥如意哌直接的分子会为基础与 CSC 抑制剂依赖于无关，那么最并不并不需要的正确性就是名曲妥如意哌耐药特质 HER2+ CSCs 只不存在于复合-HER2+ BC 里面，不不存在于其它 HER2+微小里面。这意味着 HER2+ CSCs 并不是相符的，如果考虑到 BC 里面 CSC 的集巨噬细胞还兼具可塑特质，那就不够并不需要理解哪些 HER2+ CSCs 才是只不过相符的；也体。下面提出异议一个 cHER2+对名曲妥如意哌治疗法化学反应的计算出来正确性方案，并不需要建立联系联系 BC 甲同型数间的分子会如此一来加异来进行评量。分子会甲同型、CSCs 状况和 HER2+ BC：如此一来思考 cHER2+的结节小儿和计算出来正确性发挥作用胎盘 CSCs 有点有二种各不相同但又可互逆的状况，即粘液-数间充质（EM）的集状况，粘液的集状况强调醛脱氢酶（ALDH），数间充质的集状况强调 CD44+CD24-/low 免疫系统微小，各不相同的 CSC ；也体可以在各不相同 BC 分子会甲同型存，但比亦然叠加很大。 HER2e 和 luminal B BC 里面不存在不够多强调 ALDH 的 E-CSCs，而复合的集和高 claudin BC 里面不存在不够多的 CD44+CD24-/low M-CSCs。E-CSCs 的遗传强调状况与 luminal 生殖巨噬细胞一的集，而 M-CSCs 的遗传强调状况与正常胎盘复合生殖巨噬细胞相符。在各不相同 BC 分子会甲同型各不相同基因同型细化，建立联系联系分子会生态学和微末端境因素鉴定每个 cHER2+的 CSC 微小。的每个分子会甲同型与 cHER2+组合后，一个相比较是 HER2e/cHER2+实质上依赖 CD44+CD24-/low M-CSCs，另一个相比较是复合/cHER2+和高 claudin/cHER2+里面含硫 CD44+CD24-/low M-CSCs，ALDH 强调的 CSCs 和 CD44+CD24-/low CSCs 的如此一来加别能明确宣称了混合特质 cHER2+甲同型的病理发挥和名曲妥如意哌直接特质的如此一来加别。另一方面 HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+甲同型里面含硫强调 ALDH 的 E-CSCs，加剧 ALDH 和 HER2 过强调 ，这意味著是此类病理结果如此一来加的状况。名曲妥如意哌的直接特质与降高 HER2+ BC 里面 ALDH 阳特质巨噬细胞有关，HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+ BC 是混合特质微小，因此从名曲妥如意哌治疗法里面获益最大（三幅 2）。

三幅 2 计算出来正确性 cHER2+对名曲妥如意哌治疗法化学反应的一新理论，并不需要相辅相成 BC 的分子会甲同型（CL: 高 Claudin-low；HER2E: 含硫 HER2 的；MET: 数间充质-粘液生成；EMT：粘液-数间充质生成）。

如果 HER2e/cHER2+和 luminalB/cHER2+ BC 甲同型以强调 ALDH 的 E-CSCs 集中于，那么在 luminal A/cHER2+甲同型里面强调 ALDH 的 E-CSCs 就应该相当多，这个模同型可以明确宣称了为什么小之外 cHER2+ BC 患儿即便不有别于治疗法结节小儿也很好。另一方面含硫 CD44+CD24-/low M-CSCs 与复合/cHER2+微小持续性首当其冲特质的病理过程无关，因为 CD44+CD24-/low 巨噬细胞能有助于数间充质无关的 BC 重大突破，同时因其数间充质外观上加剧对名曲妥如意哌持续性耐药特质，复合/cHER2+和高 claudin/cHER2+ BC 是名曲妥如意哌治疗法获益最少的微小。粘液/数间充质 CSC 巨噬细胞状况互逆与名曲妥如意哌耐药特质：计算出来正确性 cHER2+的病理行为Castillo 指导教授的理论是 CSC 因素名曲妥如意哌对 cHER2+的直接特质，但前提是胎盘 CSCs 兼具可塑特质，允许粘液的集（ALDH+）和数间充质的集（CD44+CD24-/low）状况互为变换。这种彼此间变换赋予了 cHER2+首当其冲、播散、转到底物处落叶的能力也，并如此一来度要求了每个混合特质 cHER2+甲同型的结节小儿。理论上 CSCs 从名曲妥如意哌寻常的粘液的集状况可以生带入名曲妥如意哌耐药特质的数间充质的集状况，这的集 cHER2+对名曲妥如意哌的治疗法化学反应兼具可塑特质，并如此一来度要求了每个 cHER2+甲同型计算出来正确性治疗法化学反应的内涵。并不需要宣称 CSCs 二种状况生成的可塑特质素质在各不相同 cHER2+分子会甲同型里面并不相符：luminal 更早的 cHER2+ BC 因为依赖粘液的集状况而难治，但还能治；而复合/cHER2+和高 claudin/cHER2+ BC 则因天生兼具数间充质的集状况而更为难治。这个模同型很较易与现有名曲妥如意哌耐药特质应用程序并行，即耐药特质由粘液-数间充质（EMT）生成物理现象马达。JIMT-1 是首个 HER2+原发名曲妥哌耐药特质的商用巨噬细胞株，含硫 CD44+CD24-/low 状况巨噬细胞。而且名曲妥如意哌耐药特质的复合/HER2+ JIMT-1 巨噬细胞强调 CD44+CD24-/low M-CSC 的集表层徽标都会随小时叠加。高代巨噬细胞还包括≈10% CD44+CD24-/low 免疫系统微小巨噬细胞，而多代巨噬细胞则≈80% CD44+CD24-/low 巨噬细胞，如此一来现了含硫 CD44+CD24-/low 甲同型的外观上， HER2 阴特质高 claudin BC 甲同型兼具上述外观上。HER2+巨噬细胞暴发 EMT 后显现出 luminal 微小向高 claudin 微小生成，暴发名曲妥如意哌耐药特质。依赖粘液徽标（如睾酮受体和 E-cadherin）的 HER2+巨噬细胞给予名曲妥如意哌耐药特质 EMT 微小的能力也不够高，命里面注定都会生带入数间充质状况。高水平强调 luminal 徽标的 HER2+巨噬细胞将看得出对名曲妥如意哌寻常的粘液的集微小。粘液的集和数间充质的集 CSC 在各个 cHER2+BC 分子会甲同型里面是年中叠加的，其里面 EMT 物理现象是这两项应用程序，当它激活时马达 HER2 抑制剂治疗法原发和继发耐药特质。原发 EMT 外观上似乎是要求复合/cHER2+ BC 原发名曲妥如意哌耐药特质的主要状况，给予特质 EMT 外观上加剧 HER2e 和 luminal（A 和 B）/cHER2+ BC 名曲妥如意哌继发耐药特质，二者主导点是显着降高 HER2 强调。Castillo 指导教授的研究成果结果显示复合/HER2+巨噬细胞里面富含 CD44+/CD24-/low CSC 数间充质微小时 HER2 强调减少。Lesniak 的研究成果结果显示通过 EMT，名曲妥如意哌寻常的 luminal/HER2+巨噬细胞连续性变换为名曲妥如意哌耐药特质的 CD44+/CD24-/low 微小时，伴随有 HER2 显着下降。当研究成果原发和转到 HER2 强调不相符特质和名曲妥如意哌一新借助于治疗法的后续治疗法时，这些结果对病理因素巨大。很显着 cHER2+的转到特质传染小儿生带入 HER2 阴特质时，总的结节小儿不够如此一来加，而 cHER2+者名曲妥如意哌一新借助于治疗法后湿气传染小儿不如此一来过强调 HER2，则无复暴发存（RFS）不够如此一来加。如果 HER2 叠加只是化学反应内 HER2 强调的异质特质，都会计算出来名曲妥如意哌对实质上小儿理加重和生带入 HER2 阴特质发挥作用相同。而实情是 cHER2+持续性强调 HER2 时 RFS 不够佳，明确宣称 HER2 阴特质加剧湿气传染小儿首当其冲特质大幅提高。复合/cHER2+相当多复合生物体活性全部强调，往往是之外阳特质（复合-luminal），呈现出棋盘的集的内异质特质。当大量生化或巨噬细胞簇兼具高比亦然复合/数间充质微小且 HER2 强调下降的 CSCs 时，意味著就都会显现出复合/cHER2+对名曲妥如意哌耐药特质，并明确宣称了了对各不相同 HER2 强调状况的因素。HER2e/cHER2+名曲妥如意哌耐药特质的状况是因为显现出了 EMT 物理现象，加剧 CD44+/CD24-/low/高 HER2 微小的数间充质生化或巨噬细胞簇增大，而名曲妥如意哌治疗法的并不并不需要压力同的集加剧名曲妥如意哌耐药特质的数间充质 CSCs 显现出以及 HER2 状况的生成。

三幅 3 可塑特质素质要求了 cHER2+ BC 在粘液和数间充质 CSC 数间生成的能力也，在各不相同混合特质微小里面不存在各不相同，化学反应了对名曲妥如意哌治疗法化学反应的如此一来加别（PRIMARY RESISTANCE: 原发特质耐药特质；SENSITIVITY: 寻常特质；ACQUIRED RESISTANCE: 给予特质耐药特质）。

CSC 类同型的可塑特质加剧名曲妥如意哌治疗法直接特质的单打独斗。EMT 微小生成加剧 M-CSCs 增大，通过降高凋亡、避免高剂量类固醇毒特质损害来大幅提高 cHER2+甲同型的大面积复发能力也。通过提高对名曲妥如意哌和高剂量耐药特质的高凋亡 M-CSCs 比亦然，某些分子会甲同型 cHER2+进入循末端的能力也大幅提高，可在更远处呈现出微转到。治疗法取消后，分子会生态学多的集特质、波形唯一可微小分子会生态学活特质以及微末端境都都会通过 E-CSCs 发挥作用，因素 M-CSCs 生带入凋亡状况的可塑特质，这的集随着小时重大突破可加剧大面积和更远处复发（BOX1）。现今有病理研究成果试三幅断定 cHER2+ BC 里面，HER2 阴特质 M-CSCs 因素名曲妥如意哌直接特质和患儿求生存主要与复合生物体活性和/生成特质 EMT 徽标的瘤内异质特质有关。灌注数据资料声称 CD44+/CD24-/low 数间充质 CSC 状况可塑特质可以明确宣称了复合/cHER2+ BC 一新暴发的名曲妥如意哌耐药特质。Castillo 指导教授在研究成果里面通过有助于 CD44+/CD24-/low M-CSC 的集状况生带入 CD24+E-CSC 的集的 CSC 状况，使得名曲妥如意哌耐药特质的复合/HER2+ JIMT-1 巨噬细胞生带入名曲妥如意哌寻常的巨噬细胞。SLUG 是胎盘和白血小儿胚胎过程里面更为这两项的粘液巨噬细胞适度因子，移除 SLUG 根本无法大大降高名曲妥如意哌耐药特质 CD44+/CD24-/low 免疫系统微小巨噬细胞，而且通过增大名曲妥如意哌寻常的强调 ALDH 的巨噬细胞使用量使得复合-HER2 阳特质巨噬细胞；也对名曲妥如意哌治疗法寻常。二甲双胍更进一步的优势杀伤 CD44+/CD24-/low 巨噬细胞也是一的集的道理，即弥补复合/HER2+对名曲妥如意哌的原发耐药特质，从药理学角度支持概念：相对富含 CD44+/CD24-/low M-CSCs 对名曲妥如意哌直接特质起要求发挥作用。已发现多种可致 HER2+数间充质微小反败为胜的分子会应用程序，根本无法弥补 cHER2+ BC 的名曲妥如意哌耐药特质和首当其冲转到。CSC 因素名曲妥如意哌直接特质和 cHER2+ BC 重一新归类：事关治疗法的必然结果不可否认虽然治疗法不断不够佳，但仍有许多 cHER2+ BC 患儿因为传染小儿重大突破死亡，因此不够佳借助于/一新借助于治疗法的成功率更为这两项。不幸的是没有确切的生态学徽标能可靠的计算出来正确性名曲妥如意哌应该原发耐药特质。虽然一新药正在研究成果，预期与含名曲妥如意哌的治疗法建立联系联系可以不够佳早期患儿的病理结果，但此时病理精神科仍没有确切的指南用于彻底解决日常工作里面碰见的意味著。无论 cHER2+状况如何，各不相同的 BC 甲同型各具独特的分子会外观上和生态学行为，并不需要前瞻特质研究成果验证 cHER2+ BC 里面每种分子会甲同型应该能计算出来正确性名曲妥如意哌治疗法化学反应。在这种理论指导下，首当其冲特质复合的集 BC 甲同型加剧的不仅是众所周知的不够如此一来加的病理结果，同时也能计算出来正确性对名曲妥如意哌治疗法化学反应最如此一来加。与从前的病理模同型忽略（cHER2+和 cHER2-），Castillo 指导教授提出异议根据 CSC 无关徽标对 cHER2+重一新归类，不但可以数间接获取 CSC 因素名曲妥如意哌耐药特质的反馈，还可以不够好的确切 BC 里面 cHER2+的计算出来正确性内涵（BOX1）。cHER2 阴特质 BC 的各不相同甲同型可以明确宣称了某些矛盾物理现象，如 HER2e/cHER2-和 luminal/HER2-里面名曲妥如意哌治疗法直接，这是因为产出了 HER2（非遗传扩充所致）依赖于的 ALDH 过强调的 E-CSCs；也能明确宣称了名曲妥如意哌在复合/cHER2-里面为什么无效，因为产出了非 HER2 依赖于的 CD44+/CD24-/low M-CSCs。如果巨噬细胞 ALDH 强阳特质则兼具典同型 E-CSCs 外观上，发挥为凸显首当其冲特质微小，这就并不需要评量 cHER2+和 cHER2- BC 里面，生殖巨噬细胞生物体徽标 ALDH 达到某个界值时应该因素名曲妥如意哌直接特质。但并不需要强调在混合特质分子会/病理归类实施前，至少有二个这两项问题并不需要彻底解决，这的集才能希望精神科要求 HER2+的治疗法策略。首先名曲妥如意哌寻常粘液的集 CSC 和名曲妥如意哌耐药特质数间充质的集 CSC 数间的可塑特质生成能否明确宣称了转到时名曲妥如意哌的直接特质。虽然 Giordano 报告 HER2+转到 BC 循末端里面有巨噬细胞（CTCs）所处 EMT，且极富 CSC 外观上，但仍并不需要确切在接受名曲妥如意哌治疗法后的 HER2+转到特质 BC 里面，EMT-CTCs 和 CSCs 应该同的集拥有结节小儿或计算出来正确性发挥作用。β1 整联蛋白是复合粘液巨噬细胞的结构上含有，可作为 CSC 徽标，含名曲妥如意哌治疗法后，其过度强调是 HER2+转到特质 BC 重大突破的实质上连带结节小儿因素。对名曲妥如意哌原发耐药特质的复合/HER2+ BC 里面，结构上特质的过度强调β1 整联蛋白；当名曲妥如意哌寻常 HER2+luminal 巨噬细胞向不寻常的 HER2-高 claudin 微小生成时，持续性 N-磷酸化的β1 整联蛋白变体的强调激活。Castillo 指导教授的工作框架计算出来正确性原发复合/cHER2+或是高 claudin/cHER2+微小意味著在转到特质传染小儿里面保持保持稳定，而原发 luminal/cHER2+微小暴发转到灵长类时意味著显现出不够大素质的微小生成。第二确切潜在的病理可用的 cHER2+ BC 分组以不够佳结节小儿和治疗法计划，特别是含名曲妥如意哌治疗法不获益的复合/cHER2+和高 claudin/cHER2+ BC 里面，应分割甲同型，利于患儿接受其它治疗法，收服对名曲妥如意哌不寻常的 CSC 数间充质状况的巨噬细胞；也。METTEN 研究成果是一项 II 期随机开放式多里面心检验，设为病人为 HER2 阳特质的原发 BC 患儿，接受一新借助于高剂量+名曲妥如意哌±二甲双胍治疗法，评量二甲双胍抑制名曲妥如意哌耐药特质 CSCs 自我不够换和凋亡的能力也。在此之后病原体-类固醇阴离子 T-DM1，还包括了高剂量类固醇 DM1 和名曲妥如意哌，结果显示了各不相同的抑制剂名曲妥如意哌耐药特质数间充质 CSCs 的发挥作用。CD44+/CD24-/low 巨噬细胞兼具持续性内吞活特质，使其对 T-DM1 更为寻常。有别于 T-DM1 治疗法不仅收服了 CD44+/CD24-/low 巨噬细胞，而且还能阻挡已崩解的巨噬细胞呈现出 EMT 更进一步的 CSC 的集外观上。T-DM1 这一非预期的抑制剂 CSC 数间充质状况的发挥作用可以明确宣称了其直接特质的状况，因为在动物模同型里面可以看着名曲妥如意哌耐药特质的猫狗移植复合/HER2+ BC 巨噬细胞对这种病原体-类固醇阴离子寻常，该药已获批上市。因为 CD44+CD24-/low 数间充质的集 CSCs 拥有特异的高水平内吞活特质，通过病原体-类固醇阴离子的发挥作用，不无关的 HER2 开启一种类似「特洛伊木马」的方法，允许抑制剂 CSC 的巨噬细胞物快速分发至名曲妥如意哌耐药特质的复合/cHER2+ BC。IHC 法将 cHER2+ BC 分为复合的集/cHER2+和非复合/cHER2+甲同型，能提供不够好的结节小儿和计算出来正确性反馈。

T-DM1 已获批治疗法难治特质 HER2+转到特质或是大面积重大突破期 BC，意味著都会不够佳名曲妥如意哌耐药特质复合/cHER2+ BC 患儿的病理结果，依据复合和 CSC 无关徽标的 cHER2 归类毫无疑问使 cHER2+ BC 患儿给予不够好的治疗法，而且一新归类能提供由 CSC 要求的名曲妥如意哌治疗法寻常特质的反馈，不够好的计算出来正确性 cHER2+ BC 的治果。

BOX 1. cHER2+ BC 里面 CSC 因素异质特质和名曲妥如意哌耐药特质BC 治疗法的最大单打独斗是显现出内异质特质，对各种结核小儿治疗法都有连带因素，包括生物体制剂如抗 HER2 病原体名曲妥如意哌。虽然因素内巨噬细胞功能叠加的应用程序仍不明了，但有大量证据表明遗传多的集特质、微小分子会生态学和微末端境将如此一来度要求分子会应用程序功能，实质上维持各不相同分子会甲同型 BC 里面的 CSCs。Castillo 指导教授的理论认为以 CSC 蓝本的 cHER2+ BC 原发特质名曲妥如意哌耐药特质里面，分子会生态学和非分子会生态学应用程序对每种分子会甲同型的 cHER2+ BC（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+、HER2e/cHER2+、复合/cHER2+和高 claudin/cHER2+）的异质特质呈现出都有希望。cHER2+ BC 里面 CSC 有关的异质特质暴发应用程序1. cHER2+ BC 的巨噬细胞更早和基因同型意味著 cHER2+ BC 的每个分子会甲同型都有各不相同的巨噬细胞更早（如胎盘生殖巨噬细胞、双能前体巨噬细胞、luminal 前体巨噬细胞、后期 luminal 前体巨噬细胞以及进一步崩解的 luminal 巨噬细胞），这代表 cHER2+的胚胎迟滞期所处各不相同的崩解收尾，换言之某种类同型的正常胎盘巨噬细胞在某个特殊收尾暴发了恶特质生成。除了各不相同的巨噬细胞更早，cHER2+ BC 的各不相同分子会甲同型与各不相同的基因同型状况无关，除了不存在 HER2 过度强调/扩充外，每种分子会甲同型的 cHER2+ BC 都有其独特的基因同型状况。亦然如 luminal A/cHER2+ BC 最少见的分子会生态学扭曲是 PI3K 波形唯一可激活基因同型，而复合 cHER2+和高 claudin/cHER2+ BC 几乎总是不存在 TP53 基因同型和 PTEN 的遗传叠加。2. cHER2+ BC 里面名曲妥如意哌寻常特质和耐药特质 CSC 类同型的叠加 cHER2+各不相同甲同型的各不相同基因同型状况是分子会生态学异质特质之一，cHER2+ BC 的每种甲同型里面都有一类巨噬细胞通过微小分子会生态学异质特质，负责的维持与重大突破，如 CSCs。分子会生态学多的集特质马达各不相同分子会甲同型，二种各不相同的 CSCs 不存在于每种 cHER2+ BC 甲同型里面：凸显凋亡活特质的强调 ALDH 的粘液的集 CSC 和静止的凸显首当其冲特质的强调 CD44+CD24-/low 免疫系统微小的数间充质的集 CSC。这种矛盾共存物理现象明确宣称不存在主导的适度唯一可指导二种 CSCs 自我不够换和崩解，与 BC 的分子会甲同型无关。cHER2+ BC 的各个分子会甲同型里面名曲妥如意哌寻常的粘液 CSCs（E-CSCs）和名曲妥如意哌耐药特质的数间充质 CSCs（(M-CSCs）使用量各不相同。高 claudin/cHER2+和复合/cHER2+甲同型还包括不够多名曲妥如意哌耐药特质的 CD44+CD24-/lowM-CSCs，HER2e/cHER2+甲同型还包括不够多名曲妥如意哌寻常的 ALDH 阳特质的 E-CSCs，luminal B/cHER2 甲同型较 HER2e/cHER2+甲同型、复合/cHER2+甲同型、高 claudin/cHER2+甲同型还包括不够少的 CSCs，而 luminal A/cHER2 甲同型里面强调 CSC 徽标的巨噬细胞比亦然最高。3. E-和 M-CSC 状况的可塑特质和给予特质名曲妥如意哌耐药特质的 M-CSC 的集状况 E-和 M-CSC 的双向生成由可塑特质完成，EMT/MET 无关微小分子会生态学扭曲最意味著由微末端境、转录适度或一些建立联系联系发挥作用波形来适度。E-CSCs 状况诱发粘液同型巨噬细胞，最少见于 cHER2+各甲同型，M-CSCs 状况诱发数间充质同型巨噬细胞，多数 cHER2+甲同型里面鲜见（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+ 和 HER2e/cHER2+），但在复合/cHER2+和高 claudin/cHER2+甲同型里面少见。如果重大突破就都会显现出不够多生殖巨噬细胞的集或是数间充质微小巨噬细胞，当粘液同型或数间充质同型巨噬细胞前体激素波形更进一步适度其亲代 E-和 M-CSCs 自我不够换变换时，可加剧本应以粘液同型巨噬细胞集中于的 cHER2+显现出混合特质巨噬细胞；也。luminal 更早的 cHER2+甲同型里面的非生殖巨噬细胞特质粘液同型巨噬细胞通过 EMT 微小变换，加剧名曲妥如意哌耐药特质的 M-CSCs 增大，这种意味著多暴发在崩解较高的胎盘生殖巨噬细胞更早的高 claudin/cHER2+甲同型。有证据结果显示崩解较好的巨噬细胞可通过重一新演算的集的去崩解物理现象给予 CSC 外观上，大量巨噬细胞通过去崩解生带入 CSC 的集状况的意味著特质和素质与 CSC 的传代次数负相。上述耐药特质应用程序都可在名曲妥如意哌治疗法的 cHER2+ BC 的 CSCs 里面显现出，负责巨噬细胞可塑特质的微小分子会生态学战略要地的功能下降在各不相同 cHER2+分子会甲同型里面也不存在叠加，这就要求了不仅 E-和 M-状况的 CSCs 比亦然都会直接影响，而且通过 EMT 或是去崩解物理现象诱发 CSC 状况的倾向也都会直接影响。4. cHER2+ BC 里面甲同型依赖于的 CSCs 可塑特质 去崩解和重演算与癌巨噬细胞可塑特质持续性无关，随着小时重大突破在各不相同分子会甲同型的 cHER2+ BC 里面诱发异质特质，各不相同素质降高 cHER2+ BC 各甲同型的名曲妥如意哌直接特质。换言之上述应用程序有助于 cHER2+里面显现出一新生化，这些生化兼具各不相同的可塑特质、自我不够换的 CSC 的集外观上，这种动态叠加受到限制其微小分子会生态学应用程序和每个 BC 甲同型特异特质的遗传外观上。5. 微小分子会生态学应用程序 细胞核状况生成意味著对 HER2+ BC 巨噬细胞可塑特质更为这两项，因为吡咯细胞核在胚胎遗传的内含子区域同时负责激活与抑制发挥作用，使遗传所处平衡点状况，如果由微末端境里面的波形激活，都会使非 CSC 和 CSC 的集数间充质巨噬细胞呈现出确切的粘液外观上，或是非 CSC 和 CSC 的集粘液巨噬细胞增大数间充质外观上。结核小儿转型过程里面细胞核方式也扭曲是巨噬细胞异质特质灵长类的一个状况，胎盘粘液崩解巨噬细胞更早的 luminal/cHER2+ BC 的转型并不需要不够长小时，并不需要不够多细胞核从吡咯状况生带入比较稳定的内含子 DNA 持续性底物。而原始或是崩解较高的胎盘粘液更早的高 claudin/cHER2+ BC 或是复合/cHER2+ BC，若巨噬细胞微小依赖于可塑特质较强的细胞核状况时，则重大突破意味著更为快。4 种理论描述了 CSC 马达的名曲妥如意哌原发耐药特质：(1) 特异遗传内含子的吡咯适度，使兼具可塑特质的巨噬细胞迅速去崩解带入生殖巨噬细胞的集巨噬细胞，使复合/HER2+巨噬细胞较 luminal/HER2+巨噬细胞不够易对相同的刺激诱发各不相同的化学反应。(2) 至少复合/cHER2+里面一些非生殖巨噬细胞的集的粘液巨噬细胞都会快速生带入 M-CSC 的集的去崩解状况，当微末端境里面不存在更进一步 EMT 的异质特质波形时，能不够迅速的生带入名曲妥如意哌耐药特质的 M-CSC 的集状况，更远快捷于 luminal/cHER2+。（3）给予不够加比较稳定的 M-CSC 微小无论如何要依赖于持续性的 EMT 呈现出波形，如果依赖波形，M-CSCs 意味著都会连续性反败为胜回粘液的集微小，除非不存在其它的微小分子会生态学扭曲。(4) 复合/cHER2+和 luminal/cHER2+含有各不相同使用量的 CD44+生殖巨噬细胞，生殖巨噬细胞的粘液特异特质遗传兼具吡咯细胞核结构上，所以名曲妥如意哌停用后，生殖巨噬细胞可迅速去崩解生带入 CD24+凋亡特质的粘液巨噬细胞状况。通过激活自激素波形末端 M-CSCs 能比较稳定维持其数间充质状况保持稳定，脱离对旁激素更进一步 EMT 波形的依赖于，这种意味著在高 claudin/cHER2+甲同型里面可连续性暴发， 通过 DNA 过度底物使这两项粘液遗传沉默，从而看得出的数间充质状况，即便多次崩解后仍可遗传。可塑特质较高的 DNA 过底物状况和持续性可塑的平衡点状况细胞核，在 cHER2+各甲同型数间共存，在个体里面也都会以各不相同素质共存，这使得 cHER2+ BC 内的异质特质微小分子会生态学扭曲不够加简单。6. 分子会生态学应用程序 除了微小分子会生态学多的集特质可以更进一步名曲妥如意哌耐药特质外，单独的分子会生态学耐药特质应用程序也可以因素巨噬细胞，如果分子会生态学基因同型加剧名曲妥如意哌耐药特质的 M-CSC 的集状况增大，就都会增大 cHER2+ BC 里面 CSC 马达的异质特质。cHER2+里面还包括各不相同的亚生化，亚生化除了携带为基础基因同型外还意味著携带其它给予特质基因同型，后者加剧显现出名曲妥如意哌耐药特质，耐药特质生化不断落叶带入癌巨噬细胞；也的主导含有。亦然如单巨噬细胞原位分析能结果显示 HER2 遗传扩充的频度和结构上，同时还能结果显示这两项伴随马达基因同型如 PIK3CA 在高剂量前后的显着叠加。无论如何高剂量能值得注意因素 HER2+分子会生态学的多的集特质，主要通过 PIK3CA1 基因同型巨噬细胞的并不并不需要来借助于，这类巨噬细胞在治疗法；也占总比亦然非常大。PIK3CA 激活基因同型通常与 HER2 抑制剂类固醇耐药特质无关，它能助长巨噬细胞去崩解带入多能生殖巨噬细胞的集状况并有助于巨噬细胞数间生成，从而更进一步胎盘异质特质，这种并不并不需要依赖于高剂量或是微末端境压力，意味著都会大大加速复发和转到，因为它扭曲了初始 cHER2+ BC 的微小并诱发对抗 HER2 治疗法耐药特质的 M-CSC 的集状况。CSCs 及其后代巨噬细胞兼具主导的基因同型，luminal 向复合甲同型生成里面内巨噬细胞异质特质显着增大，这明确宣称了了分子会生态学和微小分子会生态学异质特质在 CSC 水平主导因素的重大突破。总的来说，以分子会生态学和 CSC 蓝本的 BC 收尾特质模同型，在描述异质特质时往往带电，但如果将 CSC 状况作为里面轴生态学外观上或是微小分子会生态学与各不相同的基因同型状况综合考虑时，则不如此一来带电。兼具可塑特质的微小分子会生态学平衡点细胞核状况以及内巨噬细胞异质特质对甲同型的依赖于素质，都可以变换为在此之后遗传叠加怎的集诱发在此之后 CSCs 和各不相同崩解的子代巨噬细胞，进而加剧巨噬细胞异质特质，这种意味著暴发于 cHER2+ BC 各甲同型的连续性转型史里面。理论上个体里面平衡点的微小分子会生态学状况意味著都会诱发不够加多的集特质的遗传强调方式也，加剧名曲妥如意哌并不并不需要下快速重大突破，马达多流程微小分子会生态学固定的遗传强调方式也。cHER2+ BC 里面 CSCs 无关的内异质特质对治疗法的因素名曲妥如意哌是现今唯一能同时抑制剂粘液同型巨噬细胞和粘液同型 CSCs 的病原体，这使得分层治疗法更为混乱。如果能杀死 HER2+粘液巨噬细胞和 HER2+的 E-CSC，则含名曲妥如意哌的治疗法获益增大，如果含硫名曲妥如意哌耐药特质的非 CSC 数间充质巨噬细胞和 M-CSCs 的 cHER2+甲同型，或是初始微小扭曲倾向增大的，那么名曲妥如意哌治疗法化学反应都会很如此一来加。

核对张成地址

总编辑： 张莹